Relugolix-Kombinationstherapie

Endometriose ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung, die durch das Vorkommen von Gebärmutterschleimhaut (Endometrium)-ähnlichem Gewebe außerhalb der Gebärmutter (Uterus) oder innerhalb der Gebärmuttermuskulatur (Myometrium) charakterisiert ist. Dieses Gewebe bildet sogenannte Endometriose-Herde aus Drüsen, Stromazellen und glatter Muskulatur, die von Nerven, Lymph- und Blutgefäßen versorgt werden.

Dabei unterliegen die Endometriose-Zellen, wie auch das physiologische Endometriumgewebe selbst, dem hormonellen Zyklus. Aufgrund dieser Hormonabhängigkeit begleitet die Endometriose – ähnlich wie bei Gebärmuttermyomen – betroffene Patientinnen meist während ihrer gesamten reproduktiven Phase und bessert sich ohne entsprechende Therapie erst wieder nach Eintreten der Menopause. Insbesondere Östrogene (auch Estrogene genannt) aber auch Progesteron spielen bei Endometriose eine entscheidende Rolle und werden unter anderem durch ein im Gehirn (Hypothalamus) gebildetes Hormon namens Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) reguliert (Abbildung 1).

Die Relugolix-Kombinationstherapie (RYEQO®) nutzt diese Eigenschaft für die Behandlung mäßiger bis starker Symptome von Gebärmuttermyomen und der symptomatischen Behandlung der Endometriose bei Frauen mit vorausgegangener medikamentöser oder chirurgischer Behandlung ihrer Endometriose. Denn dieses Medikament enthält 40 mg des Wirkstoffs Relugolix, der zur Gruppe der oral verfügbaren, nicht-peptidischen GnRH-Antagonisten gehört und GnRH-Rezeptoren im Gehirn (Hypophysenvorderlappen) reversibel blockiert (Abbildung 1). Dadurch wird die Freisetzung des Follikelstimulierenden Hormons (FSH) und Luteinisierenden Hormons (LH) reduziert (Abbildung 1). Die Verringerung der FSH-Konzentration verhindert das Follikelwachstum und die Follikelentwicklung und setzt dadurch die Bildung des Hormons Estradiol (E2, ein Östrogen) in den Eierstöcken (Ovarien) herab (Abbildung 1). Durch die Verhinderung eines LH-Anstiegs werden der Eisprung (Ovulation) und die Entwicklung des Gelbkörpers (Corpus luteum) gehemmt, wodurch die Bildung von Progesteron verhindert wird (Abbildung 1).

Um diesen therapeutischen Bereich zu erreichen, befinden sich in einer Filmtablette RYEQO® zusätzlich zum Wirkstoff Relugolix noch 1 mg bioidentisches Estradiol (E2) und 0,5 mg Norethisteronacetat (NETA). Bei Estradiol handelt es sich um dasselbe Hormon, das auch endogen, also vom eigenen Körper, gebildet wird und Symptome im Zusammenhang mit einem Estrogenmangel, beispielsweise vasomotorische Symptome wie Hitzewallungen und Knochendichteverlust reduzieren kann. Norethisteronacetat ist ein synthetisches Gestagen, das einer estrogeninduzierten Verdickung der Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) entgegenwirkt und diese dadurch schützt.

In den klinischen Phase-3-Studien mit RYEQO® lagen die medianen Estradiol-Vordosiskonzentrationen nach 24 Wochen bei Patientinnen mit Uterusmyomen bei ca. 33 pg/ml und bei Patientinnen mit Endometriose bei ca. 38 pg/ml, entsprechend den Estradiolkonzentrationen, die mit der frühen Follikelphase des Menstruationszyklus assoziiert werden. Damit lagen die Estradiolkonzentrationen im therapeutischen Bereich. Die Progesteronspiegel in beiden Gruppen wurden mit RYEQO® auf einem Niveau von < 3,0 ng/ml gehalten.

„Ziel einer Therapie soll immer eine möglichst lange Beschwerdefreiheit, eine Reduktion von funktionellen Beschwerden, eine Vermeidung von Organdestruktionen und eine Abstimmung auf die aktuelle Lebenssituation und Bedürfnisse der Patientin zur Verbesserung der Lebensqualität sein.“

Die Ergebnisse der Studien SPIRIT 1 und SPIRIT 2 zeigten, dass während einer 24-wöchigen Behandlung im Vergleich zu Frauen, die ein Placebo erhielten,

• mehr Frauen mit Endometriose, die eine Relugolix-Kombinationstherapie erhielten, auf die Behandlung ansprachen und eine Verbesserung der Schmerzsymptomatik bei Regelschmerzen (Dysmenorrhoe) und bei Unterbauchschmerzen außerhalb der Regel (nichtmenstruelle Unterbauchschmerzen) zeigten.

• sich bei Frauen mit Endometriose, die eine Relugolix-Kombinationstherapie erhielten, die Auswirkungen von Schmerz auf alltägliche Aktivitäten, gemessen mittels der EHP-30-Schmerzskala, signifikant verbesserten/verringerten.

• mehr Frauen mit Endometriose, die eine Relugolix-Kombinationstherapie erhielten, Verbesserungen bei Schmerzen beim Geschlechtsverkehr (Dyspareunie) zeigten.

• mehr Frauen mit Endometriose, die eine Relugolix-Kombinationstherapie erhielten, keine Schmerzmittel zur Behandlung von Endometriose-assoziiertem Schmerz benötigten.

Es ist bereits seit längerem bekannt, dass es sich bei Endometriose um eine hormonabhängige Erkrankung handelt. Insbesondere Östrogene spielen hierbei eine Schlüsselrolle. Die sogenannte „Estrogen-Treshold-Hypothesis“ (Estrogen-Schwellenwert-Hypothese) besagt, dass eine Estradiolkonzentration zwischen 30 – 50 pg/ml das Wachstum der Endometriose-Herde limitiert, aber gleichzeitig das Risiko eines signifikanten Knochendichterverlustes deutlich reduziert.

Diese wichtige Erkenntnis soll mithilfe der Relugolix-Kombinationstherapie ausgenutzt werden. In den klinischen Phase-3-Studien mit RYEQO® lagen die medianen Estradiol-Vordosiskonzentrationen nach 24 Wochen bei Patientinnen mit Uterusmyomen bei ca. 33 pg/ml und bei Patientinnen mit Endometriose bei ca. 38 pg/ml, entsprechend den Estradiolkonzentrationen, die mit der frühen Follikelphase des Menstruationszyklus assoziiert werden. Die Progesteronspiegel in beiden Gruppen wurden mit RYEQO® auf einem Niveau von < 3,0 ng/ml gehalten.

RYEQO® wurde bereits im August 2022 von der Food and Drug Administration (FDA) als MYFEMBREE® in den USA zur Behandlung mäßiger bis schwerer Endometriose-assoziierter Schmerzen zugelassen. Darüber hinaus wurde MYFEMBREE® am 17. Oktober 2023 in Kanada zur Behandlung von mäßigen bis starken Schmerzen im Zusammenhang mit Endometriose bei prämenopausalen Frauen zugelassen.

RYEQO® wurde bereits im Juli 2021 zur Behandlung mäßiger bis starker Symptome von Uterusmyomen bei erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter in der Europäischen Union zugelassen. Die am 30. Oktober 2023 erteilte Zulassungserweiterung für die symptomatische Behandlung der Endometriose bei erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter mit vorausgegangener medikamentöser oder chirurgischer Behandlung ihrer Endometriose, gilt für die gesamte Europäische Union (EU), da es sich um eine zentrale Zulassung bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) handelt. In Deutschland kann RYEQO® seit diesem Tag auch in diesem Anwendungsgebiet verordnet werden. In anderen Ländern kann die Verfügbarkeit des Medikaments aufgrund von lokalen Unterschieden (z. B. im Gesundheitssystem) abweichend sein.

Die aktuelle Fachinformation von RYEQO® deckt die folgenden Anwendungsgebiete ab:

RYEQO® wird angewendet bei erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter zur

− Behandlung mäßiger bis starker Symptome von Uterusmyomen

− Symptomatischen Behandlung der Endometriose bei Frauen mit vorausgegangener medikamentöser oder chirurgischer Behandlung ihrer Endometriose

Adenomyose ist Bestandteil der derzeitigen ICD-10-Kodierung N80 für Endometriose (ICD-10-GM Version 2023 (https://www.dimdi.de))

N80: Endometriose inkl. Adenomyosis uteri

• N80.0 Endometriose des Uterus

• N80.1 Endometriose des Ovars

• N80.2 Endometriose der Tuba uterina

• N80.3 Endometriose des Beckenperitoneums

• N80.4 Endometriose des Septum rectovaginale und der Vagina

• N80.5 Endometriose des Darmes

• N80.6 Endometriose in Hautnarbe

• N80.8 Sonstige Endometriose inkl. Thorakale Endometriose

• N80.9 Endometriose, nicht näher bezeichnet

Allerdings gilt es zu beachten, dass derzeitig keine Daten aus klinischen Studien mit der Relugolix- Kombinationstherapie verfügbar sind, die dediziert mit Adenomyose-Patientinnen durchgeführt wurden.

Dennoch sind zum jetzigen Zeitpunkt Daten aus dem Studienprogramm zur Behandlung symptomatischer Myompatientinnen (LIBERTY 1 und 2) in Form einer Subgruppenanalyse und Daten einer retrospektiven Kohorten-Studie mit der Relugolix-Monotherapie vorhanden.

Von den Patientinnen, die die LIBERTY-Studien abschlossen, wiesen 111/610 (18,2 %) bei Studienbeginn Zeichen einer Adenomyose im Ultraschall auf. Die Prävalenz der Adenomyose war zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich (18,3 % bzw. 14,0 % für Relugolix-CT und Placebo). In dieser Untergruppe sprachen 83,8% der mit Relugolix-CT behandelten Frauen bezüglich der Blutungsreduktion an, gegenüber 27,6 % der mit Placebo behandelten Frauen. In der Gesamtpopulation der LIBERTY-Studien lag die Ansprechrate bei 72,3 % (Relugolix- CT) bzw. 16,8 % (Placebo). Darüber hinaus waren 64,9% der Frauen in dieser Untergruppe, die Relugolix-CT erhielten, in den letzten 3 Tagen der Behandlung amenorrhöisch, gegenüber 6,9 % der mit Placebo behandelten Frauen.

Abschließend möchten wir darauf hinweisen, dass in Studien bei 79% der Patientinnen mit Endometriose auch eine Adenomyose festgestellt werden konnte. Bei Frauen mit Endometriose unter 36 Jahren lag die Prävalenz der Adenomyose sogar bei 90 %.

Aktuell gibt es keine speziellen Indikationen für konkrete Formen bzw. Ausprägungen der Endometriose, da diese nicht explizit in den vorliegenden Studien untersucht wurden. Das aktuelle Anwendungsgebiet bezieht sich allgemein auf die symptomatische Behandlung der Endometriose bei Frauen mit vorausgegangener medikamentöser oder chirurgischer Behandlung ihrer Endometriose.

Die Behandlung mit RYEQO® eignet sich für alle erwachsenen Frauen (über 18 Jahren) im gebärfähigen Alter (vor Eintritt der Menopause) zur symptomatischen Behandlung der Endometriose mit vorausgegangener medikamentöser oder chirurgischer Behandlung ihrer Endometriose und zur Behandlung mäßiger bis starker Symptome von Uterusmyomen, die keine der aktuell aufgeführten Kontraindikationen aufweisen.

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe (Relugolix, Estradiol, Norethisteronacetat) oder einen der sonstigen Bestandteile (Lactose-Monohydrat, Mannitol (E 421), Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz, Hydroxypropylcellulose (E 463), Magnesiumstearat (E 572), Hypromellose Typ 2910 (E 464), Titandioxid (E 171), Triacetin (E 1518), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172))

• Bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankung (Blutgerinnsel in einem Blutgefäß, z. B. tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie)

• Bestehende oder frühere arterielle thromboembolische kardiovaskuläre Erkrankung (Blutgerinnsel in einer Arterie z. B. Herzinfarkt, Schlaganfall oder Angina pectoris)

• Bekannte thrombophile Erkrankungen (Blutgerinnungsstörungen, z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombinmangel oder aktivierte Protein-C(APC)-Resistenz, einschließlich Faktor-V-Leiden)

• Bekannte Osteoporose

• Kopfschmerzen mit fokalen neurologischen Symptomen (z. B. Lähmungen oder einem Verlust der Muskelkontrolle) oder Migräne mit Sehstörungen (Aura)

• Bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige Malignome (Krebserkrankungen, z. B. der Brust oder der Geschlechtsorgane)

• Bestehende oder vorausgegangene (benigne oder maligne) Lebertumoren

• Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, sofern sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben

• Schwangerschaft, vermutete Schwangerschaft und Stillzeit

• Blutungen unbekannter Ursache im Genitalbereich

• Begleitende Anwendung hormoneller Kontrazeptiva

RYEQO® wird angewendet bei erwachsenen Frauen (über 18 Jahren) im gebärfähigen Alter (vor Eintritt der Menopause). Der Begriff „Menopause“ bezeichnet die letzte Menstruation (Regelblutung) im Leben einer Frau. Dabei erfolgt die Festlegung des Eintritts der Menopause rückwirkend. Damit ist die Menopause der Zeitpunkt der letzten Menstruation, der mindestens 12 Monate lang keine weitere Blutung folgt. Die Menopause tritt durchschnittlich im Alter von 51 Jahren ein (45 – 55 Jahre).

Es gibt bei der Behandlung der Symptome von Uterusmyomen keinen relevanten Nutzen von RYEQO® bei Kindern unter 18 Jahren.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RYEQO® zur Behandlung der Endometriose ist bei Kindern unter 18 Jahren nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Es gibt in den Anwendungsgebieten keinen relevanten Nutzen von RYEQO® bei älteren Patientinnen.

Laut aktueller ESHRE-Leitlinie sollte bei unfruchtbaren Frauen mit Endometriose keine medikamentöse Behandlung, die die Funktion der Eierstöcke unterdrückt, eingeleitet werden, um die Fruchtbarkeit zu verbessern. Des Weiteren sollten Frauen, die eine Schwangerschaft anstreben, keine postoperative hormonelle Therapie mit dem alleinigen Ziel erhalten, die zukünftige Schwangerschaftsrate zu erhöhen. Es kann aber Frauen, die unmittelbar nach der Operation nicht schwanger werden können oder wollen, eine Hormontherapie angeboten werden, da sie sich nicht negativ auf die Fruchtbarkeit auswirkt und das unmittelbare Ergebnis der Operation bei Schmerzen verbessern kann.

Der Effekt der Relugolix-Kombinationstherapie hinsichtlich des Kinderwunsches wurde bisher nicht explizit in klinischen Studien untersucht.

In der aktuellen Gebrauchsinformation heißt es weiterhin:

Nehmen Sie RYEQO® nicht ein, wenn Sie schwanger sind oder stillen. Wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat. Wenn Sie schwanger geworden sind, setzen Sie RYEQO® ab und wenden Sie sich an Ihren Arzt. RYEQO® hemmt den Eisprung, infolgedessen ist es unwahrscheinlich, dass Sie schwanger werden, wenn Sie RYEQO® wie empfohlen anwenden. Nach dem Absetzen von RYEQO® kommt es rasch wieder zum Eisprung und zu einer Menstruationsblutung; unmittelbar nach dem Absetzen von RYEQO® muss mit der Anwendung einer anderen Verhütungsmethode begonnen werden.

Je nachdem, wann Sie in Ihrem Zyklus mit der Einnahme von RYEQO® beginnen, kann es einige Zeit dauern, bis die vollständige Hemmung des Eisprungs durch RYEQO® erreicht ist; daher sollte im ersten Monat nach Beginn der Einnahme von RYEQO® eine nichthormonelle Verhütungsmethode (z. B. Kondome) angewendet werden.

Wirkungen auf die ovulatorische Funktion:

In einer Einzel-Kohortenstudie bei gesunden prämenopausalen Frauen hemmte die einmal tägliche Verabreichung von RYEQO® über 84 Tage das Follikelwachstum während des gesamten 84-tägigen Behandlungszeitraums erheblich (mittlere dominante Follikelgröße ca. 6 mm) und der Eisprung wurde bei 100 der Frauen gemäß dem Hoogland-Skouby-Score gehemmt. Nach Absetzen der Behandlung trat bei allen untersuchten Frauen (66 von 67) innerhalb von 43 Tagen (Mittelwert 23,5 Tage) die Ovulation wieder ein. Die schnelle Rückkehr der Ovulation nach Beendigung der Einnahme kann insbesondere für Kinderwunschpatientinnen von Vorteil sein.

Grundlegend teilen GnRH-Analoga und GnRH-Antagonisten das gleiche Wirkprinzip. Beide Wirkstoffklassen hemmen die Freisetzung des Follikelstimulierenden Hormons (FSH) sowie Luteinisierenden Hormons (LH) und senken folglich die Konzentrationen der beiden Geschlechtshormone Estradiol und Progesteron.

GnRH-Analoga sind synthetisch hergestellte Derivate des natürlichen Hormons Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH). GnRH-Analoga sind Peptide und werden vorwiegend als Injektion verabreicht und führen zu Beginn der Behandlung durch den sogenannten Flare-up-Effekt zu einem initial höheren Hormonspiegel. Durch die längerfristige Anwendung (ca. 4 Wochen) und permanente Aktivierung der GnRH-Rezeptoren werden diese reduziert (Down-Regulation) und es kommt zum gewünschten Wirkeintritt, da die Zielzellen nicht mehr auf GnRH reagieren können (Desensibilisierung). Das bedeutet aber auch, dass die Rezeptoren nach Beendigung der Therapie erneut auf die Zellen gelangen müssen, um ihrer physiologischen Funktion nachgehen zu können. Die Anwendung von GnRH-Analoga ist darüber hinaus auf 6 Monate beschränkt. Bei Verwendung einer Add-Back-Therapie kann die Behandlung auf maximal 12 Monate verlängert werden.

Relugolix ist ein potenter, oraler, einmal täglich einzunehmender, nicht-peptidischer GnRH-Antagonist, der den Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Rezeptor (GnRHR) kompetitiv blockiert. Bei oral verfügbaren GnRH-Antagonisten wie Relugolix ist keine Injektion erforderlich. Der Wirkeintritt gegenüber GnRH-Agonisten ist schneller, er ist vollständig reversibel und nach Therapieende tritt eine schnellere Rückkehr zum normalen Zyklus ein.

In Kombination mit 1 mg Estradiol und 0,5 mg Norethisteronacetat (NETA) in einer einmal täglich einzunehmenden Tablette ist die Anwendung der Relugolix-Kombinationstherapie (RYEQO®) zeitlich nicht eingeschränkt.

Eine neuere Studie zeigte einen gleichwertigen Effekt von 40 mg Relugolix oral (nicht als Kombination mit Add-back) im Vergleich zum GnRH-Analogon Leuprorelin in der Behandlung von Endometriose-assoziierten Schmerzen mit schnellerem Einsetzen der Regelblutung nach Absetzen der Therapie. 21

RYEQO® ist im Gegensatz zu kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK) zugelassen zur Behandlung von Symptomen einer Endometriose bei Frauen mit einer früheren medikamentösen oder chirurgischen Behandlung ihrer Endometriose. Damit verbunden ist auch die Erstattung zu Lasten der Krankenkasse bei indikationsgerechter Verordnung. Die Zulassung beruht auf einem umfangreichen Studienprogramm (SPIRIT 1 & 2) bei Patientinnen mit Endometriose.

Leider liegen zum jetzigen Zeitpunkt keine Vergleichsdaten (Head-to-Head-Studie) zwischen RYEQO® und Dienogest oder kombinierten oralen Kontrazeptiva vor, wodurch eine fundierte Aussage zu möglichen Vor- und Nachteilen erschwert wird.

Bei Studienbeginn nahmen die meisten Patientinnen (92,6 %) Analgetika gegen Beckenschmerzen ein, darunter 29,1 % der Patientinnen in Studie SPIRIT 1 und 48,4 % der Patientinnen in Studie SPIRIT 2, die Opioide verwendeten. Zu den am häufigsten genannten anderen Pharmakotherapien bei Endometriose gehörten Dienogest (19,4 %), orale Estrogen-Gestagen-Kontrazeptiva (15,2 %) und GnRH-Agonisten (7,6 %).

Bei einer indikationsgerechten Verordnung ist RYEQO® zu Lasten der Krankenkasse erstattbar. Daher entstehen für Patientinnen keine Kosten, außer der üblichen Rezeptgebühr.

„Versicherte zahlen für jedes verschreibungspflichtige Arzneimittel pro Packung zehn Prozent des Verkaufspreises dazu, höchstens zehn Euro und mindestens fünf Euro. Die Zuzahlung beträgt jedoch nie mehr als die tatsächlichen Kosten des Mittels.“

„Damit durch Zuzahlungen niemand überfordert wird, gibt es die Belastungsgrenze: Sie liegt bei zwei Prozent des Bruttoeinkommens, für chronisch Kranke bei einem Prozent. In diese Rechnung fließen jedoch nicht allein die Zuzahlungen für Arzneimittel ein, sondern auch der Eigenanteil für stationäre Behandlung und die Zuzahlung bei Heilmitteln und häuslicher Krankenpflege. Ist die Belastungsgrenze im laufenden Jahr bereits erreicht, bescheinigt das die Krankenkasse auf Antrag. Die Versicherten sind dann für den Rest des Jahres von allen Zuzahlungen befreit.“

Im Fall von RYEQO® wäre momentan eine Zuzahlung bzw. Rezeptgebühr in Höhe von 10 Euro erforderlich.

• Dosierung: Eine Tablette RYEQO® wird täglich in etwa zur selben Tageszeit, unabhängig von den Mahlzeiten, eingenommen. Die Tabletten sollen nach Bedarf mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

• Knochendichteverlust und Osteoporose: Nach 1 Jahr Behandlung wird ein Dual-Röntgen-Absorptiometrie-(DXA-)Scan empfohlen. Bei Patientinnen mit Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochendichteverlust wird vor dem Beginn der Behandlung mit RYEQO® ein DXA-Scan empfohlen.

• Beginn der Behandlung: Vor dem Beginn der Behandlung mit RYEQO® muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Bei Behandlungsbeginn muss die erste Tablette innerhalb von 5 Tagen nach Einsetzen der Menstruationsblutung eingenommen werden. Wird die Behandlung an einem anderen Tag des Menstruationszyklus begonnen, können zunächst unregelmäßige und/oder starke Blutungen auftreten. RYEQO® kann ohne Unterbrechung eingenommen werden. Das Absetzen der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden, wenn bei der Patientin die Menopause beginnt, da die Symptome sowohl der Uterusmyome als auch der Endometriose mit Beginn der Menopause bekanntlich zurückgehen.

• Empfängnisverhütende Eigenschaften von RYEQO®: Vor Beginn der Behandlung müssen sämtliche hormonellen Kontrazeptiva abgesetzt werden, da die begleitende Anwendung hormoneller Kontrazeptiva kontraindiziert ist. Nach Beginn der Einnahme von RYEQO® sollten für mindestens 1 Monat nichthormonelle Methoden zur Empfängnisverhütung angewendet werden. Nach mindestens einmonatiger Anwendung hemmt RYEQO® bei Frauen, die die empfohlene Dosis einnehmen, den Eisprung und gewährleistet eine ausreichende Empfängnisverhütung. Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, dass der Eisprung nach Absetzen der Behandlung rasch wieder auftritt. Daher muss vor dem Absetzen der Behandlung mit der Patientin ein Gespräch über geeignete Verhütungsmethoden geführt werden; darüber hinaus muss unmittelbar nach dem Absetzen der Behandlung mit der Anwendung einer anderen Verhütungsmethode begonnen werden.

• Ausgelassene Dosen: Wird eine Dosis ausgelassen, muss sie schnellstmöglich nachgeholt und anschließend am nächsten Tag die Dosis zum üblichen Zeitpunkt eingenommen werden. Wenn die Einnahme an 2 oder mehr aufeinanderfolgenden Tagen versäumt wird, ist für die nächsten Tage der Behandlung eine nicht hormonelle Verhütungsmethode zu verwenden.

Nebenwirkungen bei Patientinnen mit Uterusmyomen und Endometriose:

• Psychiatrische Erkrankungen: Häufig: Reizbarkeit und Libido vermindert*

• Erkrankungen des Nervensystems: Sehr häufig: Kopfschmerzen; Häufig: Schwindel

• Gefäßerkrankungen: Sehr häufig: Hitzewallung

• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Häufig: Übelkeit; Gelegentlich: Dyspepsie

• Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Häufig: Alopezie, Hyperhidrosis, Nächtliche Schweißausbrüche; Gelegentlich: Angioödem, Urtikaria

• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Häufig: Arthralgie

• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Häufig: Uterusblutung**, Vulvovaginale Trockenheit; Gelegentlich: Mamma-Zyste, Uterine Ausstoßung eines Myoms

* Einschließlich Libido vermindert, Libidoverlust und Libidostörung

** Einschließlich Menorrhagie (starke Menstruationsblutung), Metrorrhagie (Zwischenblutung), vaginale Blutung, Uterusblutung, Polymenorrhö und Menstruation unregelmäßig

Bitte beachten Sie auch die entsprechenden Warnhinweise der aktuellen Gebrauchs- und Fachinformation.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Empfehlungen zu Wechselwirkungen mit RYEQO® beruhen auf Bewertungen von Wechselwirkungen der einzelnen Bestandteile.

Die begleitende Anwendung von P-gp-Inhibitoren kann die Exposition von Relugolix erhöhen. Dazu gehören u. a. bestimmte Antiinfektiva (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Gentamicin, Tetracyclin), Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Antihypertensiva (z. B. Carvedilol, Verapamil), Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Propafenon, Chinidin), Arzneimittel gegen Angina pectoris (z. B. Ranolazin), Ciclosporin, HIV- und HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir, Telaprevir). Wenn eine begleitende Anwendung mit ein- oder zweimal täglich oral einzunehmenden P-gp-Inhibitoren (z. B. Azithromycin) unvermeidlich ist, ist RYEQO® zuerst einzunehmen und der P-gp-Inhibitor mindestens 6 Stunden danach einzunehmen, außerdem sollten die Patientinnen häufiger auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.

Die begleitende Anwendung von RYEQO® mit starken CYP3A4- und/oder P-gp-Induktoren wird nicht empfohlen. Arzneimittel, die eine starke YP3A4- und/oder P-gp-Induktion bewirken, wie Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Oxcarbazepin, Felbamat), Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Griseofulvin); Johanniskraut (Hypericum perforatum); Bosentan und HIV- oder HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir, Boceprevir, Telaprevir) und nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z. B. Efavirenz), können die Plasmakonzentrationen von Relugolix verringern und zu einer Abnahme der therapeutischen Wirkung führen. Die begleitende Anwendung von Relugolix mit starken YP3A4-Inhibitoren ohne P-gp- Inhibition (Voriconazol) erhöhte die Exposition von Relugolix nicht in klinisch relevanter Weise.

Der Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen kann durch die begleitende Anwendung von Substanzen erhöht werden, von denen bekannt ist, dass sie arzneimittelmetabolisierende Enzyme, insbesondere Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren, wie z. B. Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz). Ritonavir, Telaprevir und Nelfinavir sind zwar als starke Inhibitoren bekannt, aber sie sind auch Induktoren und können die Exposition von Estrogenen und Gestagenen verringern. Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen beeinflussen. Klinisch kann eine Erhöhung des Estrogenstoffwechsels zu einer verminderten Wirksamkeit im Hinblick auf den Schutz vor Knochendichteverlust führen. Daher wird eine langfristige begleitende Anwendung von Leberenzyminduktoren mit RYEQO® nicht empfohlen.

Arzneimittel, die die Aktivität hepatischer arzneimittelmetabolisierender Enzyme hemmen, z. B. Ketoconazol, können die zirkulierenden Konzentrationen der Estrogen- und Norethisteron-Komponenten in RYEQO® erhöhen.

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Dabigatranetexilat (P-gp-Substrat) bei gleichzeitiger Anwendung von Relugolix beobachtet; klinisch bedeutsame Auswirkungen von Relugolix auf andere P-gp-Substrate werden nicht erwartet.

Arzneimittel mit Estrogenen und Gestagenen können den Metabolismus bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen. Dementsprechend können die Plasmakonzentrationen bei Anwendung von RYEQO® entweder ansteigen (z. B. Ciclosporin) oder abfallen (z. B. Lamotrigin). Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann erforderlich sein.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines der unten aufgeführten Arzneimittel einnehmen, da diese Arzneimittel RYEQO® beeinflussen können oder von RYEQO® beeinflusst werden können:

• bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie (z. B. Carbamazepin, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Oxcarbazepin, Felbamat)

• bestimmte Arzneimittel zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus/des erworbenen Immunmangelsyndroms (HIV/AIDS) (z. B. Ritonavir, Efavirenz)

• bestimmte Arzneimittel zur Behandlung des Hepatitis-C-Virus (HCV) (z. B. Boceprevir, Sofosbuvir, Velpatasvir, Voxilaprevir, Telaprevir, Glecaprevir)

• bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Griseofulvin)

• bestimmte Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Clarithromycin, Erythromycin, Gentamicin, Tetracyclin, Griseofulvin)

• bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck in den Lungenarterien (z. B. Bosentan)

• bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck (z. B. Diltiazem, Carvedilol, Verapamil)

• bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Propafenon, Chinidin, Verapamil)

• bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Angina pectoris (z. B. Ranolazin, Carvedilol, Verapamil)

• bestimmte Arzneimittel zur Verhinderung einer Organabstoßung nach einer Transplantation (z. B. Ciclosporin)

• pflanzliche Heilmittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten

Es liegt keine zeitliche Beschränkung für die Einnahme von RYEQO® vor. Derzeitig liegen Studiendaten über 2 Jahre (104 Wochen) vor. RYEQO® kann ohne Unterbrechung eingenommen werden. Das Absetzen der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden, wenn bei der Patientin die Menopause beginnt, da die Symptome sowohl der Uterusmyome als auch der Endometriose mit Beginn der Menopause bekanntlich zurückgehen.

Nein. Bei Patientinnen, bei denen Dienogest eine entsprechende Wirkung zeigt und/oder keine unerwünschten Wirkungen die Patientin beeinträchtigen, kann weiterhin mit Dienogest behandelt werden.

Wenn nicht der gewünschte Therapieerfolg eintritt und/oder unerwünschte Wirkungen auftreten, die von den Patientinnen nicht toleriert werden, sollte in Absprache mit dem behandelnden Arzt bzw. der behandelnden Ärztin eine Umstellung diskutiert werden.

Untersuchungen deuten darauf hin, dass 25-33 % der Patientinnen primär resistent gegen KOK und Gestagene sind. Die Anwendung von KOKs und Gestagenen kann mit unerwünschten Wirkungen wie Gewichtszunahme, Stimmungsschwankungen und unregelmäßigen Gebärmutterblutungen verbunden sein, die zu einem Abbruch der Behandlung führen könnten.

Im Rahmen des Studienprogramms wurden parallel, zwei methodisch weitgehend identische Phase-III-Zulassungsstudien durchgeführt. In SPIRIT 1 und 2 wurden insgesamt 1.250 prämenopausale Frauen mit mittelschweren bis schweren Endometriose-bedingten Schmerzen unter Doppelblindbedingungen 1:1:1 in drei Studienarme randomisiert: Placebo für 24 Wochen, Relugolix-Kombinationstherapie (1x täglich Relugolix 40 mg + Estradiol 1 mg + Norethisteronacetat 0,5 mg) für 24 Wochen oder verzögerte Relugolix-Kombinationstherapie (12 Wochen Monotherapie mit 40 mg Relugolix, gefolgt von einer 12-wöchigen Relugolix-Kombinationstherapie). 213 Patientinnen beendeten die Studie vor Ablauf von 24 Wochen. Im Anschluss an die Randomisierungsphase konnten alle verbliebenen Frauen an einer 80-wöchigen Langzeit-Verlängerungsstudie teilnehmen, in der sie mit der Relugolix-Kombination behandelt wurden; diese Möglichkeit nahmen 802 Frauen wahr. Es liegen mittlerweile auch Daten zu 104 Wochen vor, die das zuvor gewonnen Bild hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit über einen längeren Zeitraum (2 Jahre) bestätigen. Eine entsprechende Publikation dieser Daten ist momentan in der Vorbereitung.

1. Giudice, L. . et al. A Plain Language Summary to learn about relugolix combination therapy for the treatment of pain associated with endometriosis. Pain Manag. 13, 31– 40 (2023). Eine Zusammenfassung in einfacher Sprache (Englisch)

2. Giudice, L. C. et al. Once daily oral relugolix combination therapy versus placebo in patients with endometriosis associated pain: two replicate phase 3, randomised, double blind, studies (SPIRIT 1 and 2). Lancet (London, England) 399 , 2267-2279 (2022).

3. Bartsch, V. Behandlung Endometriose-bedingter Schmerzen mit der Relugolix-Kombinationstherapie: Ergebnisse der Phase-III-Studien SPIRIT 1 und 2. J. Med. Drug Rev. 1–13 (2023).

4. Arjona Ferreira, J. C. & Migoya, E. Development of relugolix combination therapy as a medical treatment option for women with uterine fibroids or endometriosis. F&S Reports 4, 73–82 (2023).